Pesquisadores questionam reais benefícios do vinho tinto

Cinco anos atrás, parecia que o resveratrol, componente notável por sua presença no vinho tinto, era capaz de retardar o envelhecimento. Mas um estudo publicado na edição de 8 de janeiro do Journal of Biological Chemistry aprofunda a divisão entre aqueles que confiam em seu potencial e os que o consideram como bom demais para ser verdade.

Os benefícios de saúde do resveratrol supostamente derivam de sua ativação de enzimas conhecidas como sirtouins, que foram relacionadas à longevidade 10 anos atrás, quando Leonard Guarente, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), constatou que fermento com cópias adicionais do gene que codifica a sirtouin, chamado sir2, viviam significativamente mais tempo do que aqueles que portavam apenas as duas cópias usuais.

Quatro anos mais tarde, David Sinclair, ex-orientando de pós-doutorado de Guarante, publicou um trabalho que revelava que o resveratrol acionava sirtuins no fermento e prolongava a vida do organismo. Sinclair posteriormente comprovou que vermes e moscas alimentados com resveratrol viviam por mais tempo, devido à ativação dos sirtuins.

Em seguida, em 2007, Sinclair e a Sirtris Pharmaceuticals - empresa que ele co-fundou com Christopher Westphal, um empresário do setor de capital para empreendimentos, em Cambridge, Massachusetts, para desenvolver ativadores de sirtuins - estudou uma vasta seleção de pequenas moléculas em busca de ativadores da SIRT1, a versão mamífera da enzima Sir2 encontrada no fermento.

O estudo, publicado pela revista Nature, encontrou três compostos com potência mil vezes superior à do resveratrol em termos de ativação da enzima. Além disso, um desses compostos tornava ratos e camundongos de laboratório obesos mais sensíveis à insulina, sugerindo que as substâncias poderiam ser usadas para tratar o diabetes tipo dois, uma doença cuja incidência aumenta em proporção à idade dos pacientes.

Menos de um ano mais tarde, a gigante farmacêutica britânica GlaxoSmithKline adquiriu a Sirtris por US$ 720 milhões. Dois remédios da Sirtris já estão em testes clínicos fase dois - um para o câncer e os dois para o tratamento do diabetes tipo dois.

Mas o entusiasmo com relação aos potenciais benefícios de saúde terminou moderado por relatórios segundo os quais o resveratrol não ativava a SIRT1 diretamente, e só funcionava quando os substratos se ligam a um fluoróforo, como foram nos testes comparativos e no primeiro teste que havia demonstrado que o resveratrol ativava a SIRT1. Agora, pesquisadores comandados por Kay Ahn, da Pfizer, em Groton, Connecticut, provaram que os compostos da Sirtris não parecem ativar a SIRT1 quando não estiverem vinculados a fluoróforos, tampouco.

"Só conseguimos reproduzir os resultados do estudo publicado pela Nature quando usamos um peptídeo fluorescente, usado exclusivamente por Sinclair e seus colegas", afirmou Ahn.

Só na vida real
No entanto, Guarente, que hoje é consultor científico da Sirtris, diz que as mais recentes constatações não são surpreendentes ou preocupantes. Os compostos podem trabalhar apenas por meio de peptídeos combinados a fluoróforos, in vitro, diz Guarente, mas a situação é outra nas células e animais.

O estudo publicado pela Nature, entre outros, foi além dos tubos de ensaios e indicou que o SIRT1 era mais ativo em células e animais depois da aplicação dos compostos da Sirtris. Além disso, ministrar o resveratrol não fazia diferença para a longevidade do fermento que não contém Sir2, o que indica que a ação do composto depende desse gene. De acordo com um comunicado divulgado pela GlaxoSmithKline, a conclusão de Ahn "ignora qualquer possibilidade de ativação direta da SIRT1 que possa ocorrer em ambiente celular mas que seja impossível replicar in vitro".

Mas alguns pesquisadores continuam céticos. Outro antigo membro da equipe de Guarente, Brian Kennedy, hoje na Universidade de Washington, em Seattle, aponta para o fato de que testes sobre células são difíceis de interpretar, especialmente porque os cientistas supõem que o resveratrol interaja com grande número de enzimas.

"Trata-se de um processo que nada tem de específico", disse Kennedy, responsável, em 2005, pela primeira observação de que o resveratrol só ativa a SIRT1 caso esteja combinado a fluoróforos. Ainda que o resveratrol pareça afetar animais, ele diz que "ainda é altamente incerto quais sejam os alvos que conduzem a essas atividades. Continuo cético quanto à condição da SIRT1 como alvo primordial".

Controvérsia composta
Na segunda parte do estudo mais recente, Ahn tentou, sem sucesso, reproduzir as constatações da Sirtris de que os compostos reduziam o nível de glicose dos ratos de laboratório obesos. Algumas das cobaias chegaram a morrer, a despeito de terem recebido a mesma dosagem mencionada no estudo publicado pela Nature. Mas Ahn fez questão de observar, rapidamente, que "cada experiência in vivo é um pouco diferente. Sob as condições do nosso trabalho não vimos efeitos benéficos, mas não queremos tirar uma conclusão ampla demais desses resultados".

Uma possível explicação para a discrepância, diz Sinclair, é que Ahn e seus colegas não ofereceram informações sobre a caracterização dos compostos, que eles mesmos sintetizaram. Assim, não há como determinar se eles são puros ou se eram exatamente os mesmos compostos que a Sirtris empregou.

"O fato de que as cobaias tenham morrido indica que possa existir uma questão de pureza", afirmou Sinclair. Os céticos quanto ao trabalho de Sinclair continuam a expressar dúvidas. "O entusiasmo pelo resveratrol e pelos ativadores da Sirtris parece ter sido prematuro", disse Richard Miller, do Centro Geriátrico da Universidade de Michigan, em Ann Arbor, que constatou que a ativação de percursos neurais diferentes prolonga a longevidade de mamíferos.

"Pode ser que tenham benefícios de saúde, mas os primeiros indícios não parecem muito fortes, e todas as novas provas sugerem que o sistema pode ser mais complicado". acrescentou. Mas devido ao número crescente de estudos que demonstram efeitos benéficos dos sirtuins e do resveratrol, ninguém quer descartá-los de vez, por enquanto.

"Se formos solicitados a mencionar 10 proteínas que merecem muita atenção no que tange ao envelhecimento dos mamíferos, as sirtuins estariam na lista", diz Miller. "Mas talvez não no primeiro lugar".