Funcionamento de enzima do envelhecimento é desvendado

Pesquisadores norte-americanos desmonstram como funciona a parte da enzima que controla o mecanismo de regulagem temporal do envelhecimento celular. A estrutura cristalina em raio-X oferece percepções sobre o processo de envelhecimento das células comuns, e pode prover um método mais seguro de tratamento para até 90% dos tipos de câncer que atingem humanos.

A enzima conhecida como telomerase sustenta o comprimento dos telômeros, ou seja, a porção final dos cromossomos, por meio da adição de seqüências repetitivas de ADN a eles, prevenindo danos durante cada ciclo de divisão de células, quando os cromossomos terminam encurtados.

Cachorro cheio de rugas

A enzima é expressa de maneira intensa nas células-tronco embriônicas, permitindo que se dividam repetidamente sem causar danos aos cromossomos, mas sua ausência na maioria das células adultas conduz a uma perda gradual de ADN funcional. Esse fator é visto como um elemento importante para a determinação da expectativa de vida de uma célula. No entanto, em muitos tumores essa enzima termina reativada de alguma maneira, permitindo que as células anormais continuem a se dividir por período indefinido.

Desde a descoberta da telomerase, em uma pesquisa conduzida em 1985 pela Dra. Elizabeth Blackburn e sua colega, Dra. Carol Greider, na Universidade da Califórnia em Berkeley, essa enzima vem sendo reconhecida como um importante alvo no que tange ao desenvolvimento de terapias de combate ao câncer. Mas o trabalho quanto a isso vinha sendo prejudicado pela complexidade e delicadeza da molécula em questão, que é composta de proteínas e de ácido ribonucléico, ou ARN.

Solução curta
Assim, uma equipe liderada por Emmanuel Skordalakes, do Instituto Wistar, em Filadélfia, saiu em busca de uma versão estável desse complexo por meio de um processo de análise e seleção de genes de telomerase em dezenas de espécies diferentes.

Eles descobriram que o gene da telomerase de uma espécie de besouros avermelhados conhecidos como Tribolium castaneum era muito mais curto que o de outras espécies. Isso tornava mais fácil manipular a estrutura genética quando ela era clonada em bactérias, e permitia que volumes suficientes fossem cultivados e purificados para uso em experiências de cristalografia. Os resultados das pesquisas da equipe do Wistar foram publicados pela revista Nature.

O estudo de Skordalakes se concentra na subunidade de proteína TERT da molécula, que é organizada em uma estrutura anular semelhante em forma às enzimas de transcriptase reversas encontradas no vírus HIV.

As similaridades não representam coincidências, de acordo com a avaliação de Skordalakes. Sugerem uma origem evolutiva comum, e devem encorajar a pesquisa sobre a adaptação de medicamentos de combate ao HIV para uso como bloqueadoras de telomerase nas células cancerígenas.

"O medicamento de combate ao HIV conhecido como AZT chegou de fato a ser usado em tratamentos de câncer, com sucesso limitado", afirma Skordalakes. "Mas agora conhecemos as estruturas tridimensionais do local ativo, de modo que podemos concentrar atenções nele e descobrir por que esses inibidores não funcionam tão bem. Podemos modificá-los de forma a encontrar aquele bolsão de adesão de maneira mais efetiva, o que poderia reforçar a eficiência do medicamento".

Medicamentos personalizados
A telomerase continua ativa em algumas células adultas que estão passando por processos de rápida divisão, como as dos folículos capilares e as dos testículos. Mas a diferença entre sua distribuição em células normais e células cancerosas é muito mais pronunciada do que no caso das enzimas kinase que estão sendo pesquisadas em muitos dos medicamentos de combate ao câncer. Isso promete uma perspectiva realista de no produzir, no futuro, medicamentos altamente específicos que não sejam citotóxicos para as células normais, de acordo com Skordalakes.

"Trata-se de uma parte fundamental do quebra-cabeças quanto a compreender de que maneira a telomerase funciona de fato. Pesquisas de fundamentos como essa podem ajudar os cientistas a criar medicamentos que bloqueiem a telomerase e que teriam potencial de uso para o tratamento de ampla variedade de cânceres", diz Liz Baker, diretora de informações científicas da Cancer Research UK, uma organização sem fins lucrativos britânica que promove pesquisas quanto ao câncer.

Blackburn, que hoje trabalha na Universidade da Califórnia em San Francisco, diz que o trabalho é "um passo importante no caminho da compreensão definitiva daquela enzima, e de sua potencial exploração para propósitos médicos".

No entanto, ela aponta que a estrutura da subunidade TERT não representa o capítulo final da história. A TERT colabora com o ARN na telomerase para produzir ADN, um processo que ainda é pouco compreendido. "De modo que ainda resta um importante desafio à frente: descobrir como a colaboração entre ARN e proteínas de fato funciona na telomerase", disse Blackburn.