Cientistas defendem pesquisas clínicas "reais"

Sylvya Syvensky foi a uma consulta de rotina com seu dentista no começo de outubro. Ela esperava substituir duas próteses dentárias. Mas algo de terrivelmente errado aconteceu. "Senti como se estivesse sufocando", disse Syvensky. "Não conseguia respirar. Minha respiração era forçada, e eu estava emitindo ruídos estranhos, como se gargarejasse".

Ela foi conduzida em ambulância para tratamento de emergência no Hospital Universitário perto de sua casa em Edmonton, na província de Alberta, Canadá.

Os médicos colocaram uma máscara em seu rosto e injetaram ar por via forçada em seus pulmões. Ela foi informada que havia sofrido uma parada cardíaca. Depois que sua condição foi estabilizada, eles a convidaram para se tornar um dos participantes em um estudo sobre um novo medicamento que a ajudaria a respirar.

Como muitas pessoas que chegam aos hospitais sofrendo de parada cardíaca, Syvensky enfrentava dificuldades de respiração. Mas é a última pessoa do mundo que normalmente seria convidada a participar de um estudo de medicamento.

Aos 70 anos de idade, ela é muito mais velha que os demais participantes da pesquisa, e seus sintomas eram altamente complexos.

No entanto, estamos vivendo um movimento crescente quanto à coleta de novas formas de indícios médicos, da espécie que preencherá algumas das maiores lacunas na ciência médica: qual é o melhor tratamento para pacientes típicos que apresentam sintomas complexos como Syvensky? Muitos deles são idosos, padecem de diversas condições crônicas e utilizam diversos medicamentos não relacionados.

E quais são os efeitos em longo prazo de um tratamento - o índice de fatalidades, os efeitos colaterais, o ritmo de progressão da doença?.

Um grupo de proponentes que inclui instituições de pesquisa médica, associações de medicina e seguradoras está fazendo lobby junto ao Congresso dos Estados Unidos para que seja criado um Instituto de Pesquisa de Eficiência Comparativa, que avaliaria tratamentos e identificaria as lacunas nas provas concretas.

Nos casos em que existam lacunas, o instituto iniciaria o que vem sendo chamado de testes de pesquisa clínica "reais" ou "pragmáticos", a fim de recolher indícios.

Alguns importantes pesquisadores que costumavam defender o sistema vigente de pesquisa médica mudaram de posição.

"Houve uma virada de 90 graus no pensamento a esse respeito", disse o Dr. Eugene Braunwald, um renomado cardiologista da Escola de Medicina de Harvard. "Eu mesmo mudei de posição quanto a isso".

Ainda que milhares de estudos médicos sejam concluídos a cada ano, a maioria deles apresenta objetivos relativamente limitados. Os estudos muitas vezes selecionam cuidadosamente pacientes que apresentem poucos problemas médicos que não o que está em estudo, o que torna mais fácil obter resultados claros. Eles podem não contemplar efeitos de longo prazo, sob a suposição de que se um tratamento ajuda, inicialmente, isso beneficiará os pacientes.

Mas embora estudos como esses possam ajudar um medicamentos a conquistar aprovação ou a responder a uma questão de pesquisa restrita, eles também podem deixar pacientes e médicos na berlinda, porque pode ser que não revelem como o novo medicamento ou tratamento virá a funcionar quando vier a ser aplicado a pacientes reais que sofrem de problemas complexos.

Estudos limitados como esses, embora possam ter valor, talvez tenham deixado de ser suficientes, especialmente em uma era de tratamentos médicos tão dispendiosos e na qual provas reais se tornaram mais importantes.

"Elas ocupam posição central em nossa dificuldade para tomar decisões", disse o Dr. Scott Ramsey, professor de medicina na Universidade de Washington.

Trata-se de uma questão que ressurge repetidamente. Por exemplo, ela é um dos motivos para o debate sobre o popular medicamento de combate ao diabetes Avandia, ou rosiglitazone.

Quando o remédio foi testado, a questão básica foi determinar se ele reduzia o nível de açúcar no sangue, o que ele faz. Depois que chegou ao mercado, porém, alguns pesquisadores encontraram indícios de risco mais alto de ataque cardíaco, um dos principais fator de fatalidade no diabetes. Mas não existia maneira de saber ao certo se isso procedia com base nos estudos que resultaram na aprovação do remédio.

Ao mesmo tempo, o movimento em defesa de testes mais pragmáticos requereria não menos que uma completa reformulação na maneira pela qual pesquisas médicas são financiadas e geridas.

"Existe essa imensa disparidade entre as questões que os pesquisadores consideram interessante estudar, as questões que a indústria e o Instituto Nacional de Saúde escolhem financiar e aquelas que os usuários das informações mais gostariam de ver respondidas", disse o Dr. Sean Tunis, diretor do Centro de Políticas de Tecnologia Médica, uma organização sem fins lucrativos que estuda maneiras de encontrar melhores provas em estudos médicos.

"Um começa pela cabeça e outro começa pelos pés, e não se encontram no meio do caminho", disse o Dr. Robert Califf, professor de cardiologia na Escola de Medicina da Universidade Duke e diretor científico do estudo sobre paradas cardíacas.

Ele menciona o estudo, do qual Syvensky participa, como um modelo daquilo que se tornou urgentemente necessário na medicina.

O estudo, o maior já conduzido sobre paradas cardíacas, envolve 15 vezes mais participantes que qualquer estudo precedente envolvendo o medicamento nesiritide.

Ao contrário dos trabalhos que precederam a aprovação do medicamento, o trabalho envolve pacientes como aqueles que os médicos costumam encontrar a cada dia. Qualquer pessoa que apareça em um dos 450 centros médicos participantes em todo o mundo apresentando sintomas de dificuldades respiratórias relacionadas a parada cardíaca é elegível para participar.

Os participantes são designados aleatoriamente para receber nesiritide em forma de infusão ou um placebo. E o estudo, comparando os tratamentos, propõe duas perguntas simples: os pacientes continuam vivos um mês mais tarde? E tiveram de ser internados novamente?.

Califf conhece muito bem o problema da obtenção de provas médicas. Ele passou anos integrando comitês que formulam diretrizes médicas para o tratamento de pacientes de doenças cardíacas.

E vezes sem conta, diz, ele e outros membros dos comitês enfrentam um problema. Os estudos não tentavam determinar se um tratamento era melhor do que outro e não perguntavam o que acontecia em períodos mais longos, comuns entre pacientes típicos portadores de problemas médicos complicados. "Nós estudamos as diretrizes do Colégio Americano de Cardiologia e da Associação Cardíaca Americana", ele diz. "Cerca de 15% dessas diretrizes se baseavam em provas clínicas sólidas. E a cardiologia é uma das áreas nas quais dispomos de mais provas".

Ele acrescentou que não estava atacando os estudos que envolviam número menor de pacientes e que muitas vezes estudavam os efeitos de um medicamento por prazo mais curto.

"É preciso determinar a dosagem correta, e se aquele tratamento pode funcionar", diz Califf. Mas existem casos em que é preciso mais.

A Food and Drug Administration (FDA, agência federal norte-americana que regulamenta alimentos e remédios) não oferece regras firmes e claras sobre o nível de prova necessário a demonstrar a eficiência de um medicamento, diz o Dr. Robert Temple, diretor de política médica do Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos da organização.

Muito depende do que se conhece sobre os efeitos do remédio em curto prazo, e da qualidade das projeções sobre os resultados de seu uso em prazo mais longo.

Mas, acrescentou, existem preocupações práticas quanto aos grandes testes pragmáticos, porque as empresas precisam considerar uma ampla gama de possíveis efeitos ao testar um medicamento.

"Se você conduz um estudo sobre uma gama ampla de desfechos, envolvendo 10 mil pessoas, da mesma maneira que conduz um estudo clínico de curto prazo, não conseguirá completar seu trabalho nunca", diz Temple.

"Não estamos falando de mocinhos e bandidos, nesse caso", disse o Dr. Kevin Weiss, presidente do Conselho Americano de Certificação Médica. "As companhias farmacêuticas estão tentando cumprir suas obrigações. A FDA está tentando cumprir suas obrigações. Mas essas obrigações não estão plenamente conectadas às necessidades públicas quanto a esse assunto".

No caso da nesiritide, isso era parte do problema. No começo, tudo parecia estar correndo bem. O medicamento dilata os vasos sangüíneos, o que torna mais fácil para o coração bombear sangue para o resto do organismo. Com isso, os pacientes respiravam melhor.

A FDA aprovou o medicamento em 2001, com base em estudos que questionavam sobre a respiração dos pacientes nas primeiras horas depois de uma parada cardíaca e excluíam pacientes que apresentassem sintomas tão complexos quanto os de Syvensky, ainda que ela represente um caso típico para cerca de metade dos pacientes de paradas cardíacas.

Os pacientes nos estudos originais em geral eram homens brancos com idade média de 60 anos. Mas mais de 800 mil norte-americanos de 65 anos ou mais foram hospitalizados por paradas cardíacas em 2006, o ano mais recente quanto ao qual existem estatísticas disponíveis.

Em 2005, surgiram dúvidas. Os pesquisadores compararam dados de diversos estudos da nesiritide. Uma análise reportou danos às funções renais, e uma segunda um índice de fatalidades mais elevado. As vendas do remédio despencaram.

Mas nenhum estudo tinha dimensão suficiente para determinar se os riscos em questão eram reais, e combinar estudos de menor porte em uma chamada meta-análise pode apresentar resultados enganosos.

De fato, disse o Dr. Adrian Hernandez, cardiologista da Universidade Duke, as meta-análises vêm sendo um assunto arriscado. Quando as conclusões a que elas chegam são testadas em estudos posteriores, o índice de acertos que apresentam não supera os 60%.

Elas são úteis para desenvolver hipóteses ou talvez nos casos em que testes clínicos se provem impraticáveis. Mas como prova científica? São mais ou menos tão precisas quanto decidir no cara ou coroa.

Com os temores referentes ao remédio se agravando, a fabricante, Johnson & Johnson, pediu que Braunwald montasse um painel de especialistas que pudesse assessorá-la.

As questões sobre a nesiritide eram tão prementes, concluiu o painel que Braunwald constituiu, que o remédio só deveria ser utilizado para os pacientes em condições mais graves, e em ambiente hospitalar. E para resolver a questão a empresa deveria conduzir um grande teste pragmático considerando os resultados clínicos em pacientes típicos.

"Os dados com os quais o remédio foi aprovado eram muito limitados", disse Braunwald em entrevista recente. "E porque a questão havia sido proposta em duas meta-análises, elas mesmas controversas, a idéia de um teste clínico baseado em resultados de tratamentos práticos parecia muito natural".

O Dr. Steven Goodman, oncologista e especialista em estatísticas biomédicas da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, por sua vez, propõe ressalvas aos testes clínicos pragmáticos em larga escala.

"Quando descritos inicialmente, eles sempre parecem maravilhosos", ele disse. Mas, acrescentou, existe uma dificuldade: "Nesses testes, muitas vezes a questão do motivo termina desconsiderada".

Os testes pragmático, ele explica, funcionam melhor quando são simples, por exemplo medindo resultados sérios como internações ou óbitos, mas não tão bons quanto a questões menores, a exemplo do volume de medicamento aplicado, da qualidade de um procedimento ou da precisão na leitura de um raio-X.

Pode ser que uma operação não funcione bem no mundo real porque ela requer mais capacitação e treinamento do que normalmente é possível encontrar em mais do que alguns centros médicos. Um teste pragmático pode demonstrar que cirurgias não estão funcionando, mas não explicará os motivos para que não estejam.

Os cientistas, acrescentou Goodman, não gostam de abandonar a busca de motivos. E isso conduz à questão de quem vai pagar por esses estudos. O programa federal de saúde Medicare paga tratamentos mas não custeia estudos.

As seguradoras, diz Goodman, que ajuda a revisar provas médicas para a Blue Cross Blue Shield, poderiam ser vistas como envolvidas em conflitos de interesses caso venham a bancar estudos, porque podem se ver forçadas a pagar por tratamentos cuja eficácia seja comprovada.

Os fabricantes de remédios ocasionalmente conduzem testes pragmáticos, diz Alan Goldhammer, vice-presidente de assuntos regulatórios na Pharma, uma associação setorial do setor farmacêutico. Mas usualmente isso acontece quando "existem questões quanto ao remédio e elas podem afetar o produto e o mercado".

No Instituto Nacional da Saúde norte-americano, diz a Dra. Elizabeth Nabel, diretora do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue, "muitos de nós adorariam ver mais estudos como esses". Mas, acrescenta, "nosso orçamento é limitado e nossa capacidade de ação não é infinita".

O estudo sobre a nesiritide surgiu como resultado direto da recomendação do painel de Braunwald. A Johnson & Johnson está pagando pelo trabalho. Mas a conduta, orientação e análise de resultados são coordenados pela Universidade Duke, nos termos de um consórcio acadêmico, e estão sob a autoridade de um executivo acadêmico e um conselho de orientação independentes.

Quando o estudo começou, alguns especialistas cardíacos afirmaram que ele jamais conseguiria número suficiente de pacientes. Quem aceitaria ser submetida aleatoriamente a tratamento com remédio ou placebo para aliviar a respiração?.

Mas as metas de recrutamento vêm sendo excedidas, até o momento, diz Hernandez, o que ele atribui ao entusiasmo dos pesquisadores. E, acrescenta, já há mais pacientes norte-americanos de parada cardíaca aguda participando desse estudo do que em qualquer projeto anterior.